Нови органи за диабетици

Диабетиците с бъбречна недостатъчност могат да се възползват от комбинирана трансплантация на бъбрек на панкреаса

от Кристиан Морат и Мартин Цайер

Диабетът, технически известен като захарен диабет, е тревожно нарастващ медицински проблем: само в Германия до 2010 г. се очакват около десет милиона души с диабет. Повечето от пациентите - около 90 процента - страдат от така наречения захарен диабет тип 2, диабет при възрастни, известен преди като „диабет за възрастни“. При този тип диабет клетките вече не реагират на инсулин. Хормонът се произвежда от островните клетки на панкреаса, за да „разгради“ клетките за захар. След това захарта, циркулираща в кръвта, преминава в клетките и концентрацията на захар в кръвта спада. Ако това не се случи, защото клетките пренебрегват съобщението за хормона, лекарите говорят за „инсулинова резистентност“; обаче островните клетки на панкреаса все още са в състояние да произвеждат инсулин.

Около десет процента от всички пациенти с диабет страдат от захарен диабет тип 1: При този тип, който засяга най-вече младите хора, има абсолютен дефицит на инсулин още в самото начало, т.е. островните клетки на панкреаса вече не могат да произвеждат хормона инсулин.

Обикновено пациентите, страдащи от диабет тип 1, развиват бъбречно увреждане и нарушена бъбречна функция след около десет години, в зависимост от тяхната кръвна захар и настройките на кръвното налягане. Ако бъбрекът откаже напълно, се изисква измиване на кръв (диализа) или друга процедура за заместване на бъбреците.

Пациентите със захарен диабет тип 1 могат да се възползват от заместването на клетките, които вече не произвеждат хормони, с клетки, произвеждащи хормони - било то чрез трансплантация на панкреас (ако бъбреците на пациента все още не са увредени) или чрез присаждане на панкреаса и бъбреците едновременно (ако бъбреците са отказали в резултат на диабет). Бъдеща алтернатива може да бъде и „трансплантация на островни клетки“, при която вече не се прехвърля пълен панкреас, а се прехвърлят само островните клетки, произвеждащи инсулин.

След успешна трансплантация пациентът поне временно е „излекуван“, но той трябва да приема лекарства за цял живот, които потискат имунната система (имуносупресия). Това не позволява на собствените защитни сили на организма да отхвърлят чуждия орган или тъкан. Съществуват рискове, свързани с продължителната употреба на имуносупресивни лекарства, включително повишен риск от инфекция и рак.

Първите опити за трансплантация на панкреаси са направени в края на 19 век, преди откриването на инсулина. Германският лекар Бернхард Наунин проправи пътя за експериментите. През 1889 г. учениците му Оскар Минковски и Йозеф фон Меринг трансплантират обратно част от тъканта под кожата на кучета, от които са отстранили панкреаса. Това им позволи да обърнат увеличеното отделяне на захар в урината, което е типично за диабета. Година по-късно американски лекари трансплантират овча панкреасна тъкан под кожата на 15-годишно момче със захарен диабет тип 1, изпаднало в кома. След това състоянието на момчето временно се подобри, но той почина, тъй като тялото отхвърли чуждата тъкан. Американските хирурзи Уилям Кели и Ричард Лилехей предприемат първата "алогенна" трансплантация на панкреас от човек на човек през 1966 г.

Първите резултати от трансплантациите все още бяха много отрезвяващи; С течение на годините обаче успехът на трансплантациите постепенно се подобрява: До края на 2004 г. 23 043 трансплантации на панкреас са докладвани на „Международния регистър за трансплантация на панкреас“ (IPTR; http://www.iptr.umn.edu). Извън Съединените американски щати, особено в Европа, се извършват предимно комбинирани трансплантации на панкреас-бъбреци (91 процента).

Многобройни проучвания показват, че добрият контрол на нивото на кръвната захар може да предпази пациентите с диабет от последващо увреждане на бъбреците (бъбречна недостатъчност), но също така и на сърцето и кръвоносните съдове (артериосклероза, съдова оклузия). Според настоящи проучвания трансплантацията на панкреас, вероятно в комбинация с бъбрек, може също да предотврати прогресирането на диабетичните промени - понякога дори може да доведе до регресия на съществуващите промени отново.

Забележително е, че нивото на кръвната захар трябва да бъде нормално за период от повече от пет години, за да се покажат положителните ефекти. Това е показано най-впечатляващо от проучвания върху пациенти, които са развили бъбречно заболяване в резултат на диабет и им е трансплантиран панкреас: Пет години след трансплантацията и нормализирането на нивата на кръвната захар, които са били свързани с това, не могат да бъдат показани положителни ефекти върху бъбречните промени. След десет години обаче беше установено, че бъбречните промени продължават да регресират; при някои пациенти изобщо няма промени след десет години.

След комбинирана трансплантация на бъбреци и панкреас при повечето пациенти могат да се измерват нормални нива на кръвна захар на гладно и нормални или почти нормални нива на HbA1c (дългосрочна кръвна захар). В допълнение, качеството на живот на пациентите се подобрява, тъй като вече не се налага да инжектират инсулин всеки ден, диетата им е по-малко ограничена, хипогликемия поради неправилна доза инсулин или грешки в диетата вече не могат да възникнат. Постигането на нормални нива на кръвната захар в дългосрочен план може също да предотврати прогресирането на диабетичните промени; понякога нормализирането може дори да причини регресия на вече настъпили щети.

Въпреки тези предимства, през последните години се засилва дискусията дали комбинираната трансплантация на бъбрек на панкреаса превъзхожда само трансплантацията на бъбреци при диабетици тип 1 с бъбречна недостатъчност, особено ако е възможно да се получи бъбрекът от жив донор (живо дарение) прехвърляне. В много изследвания се наблюдава, че прехвърлените органи работят по-дълго след комбинирана трансплантация и че пациентите оцеляват по-дълго, отколкото след бъбречна трансплантация. Този ефект обаче може да се дължи и на по-добър избор на реципиент и донорен колектив. По-нататъшни проучвания са се справили с този проблем и са се опитали да проучат предимствата на различните стратегии за трансплантация (комбинирана трансплантация на панкреас-бъбрек/трансплантация на единствен бъбрек) независимо от факторите на влияние, споменати по-горе.

Резултатите от тези проучвания варират, но явно предимство за оцеляване поради едната или другата процедура не може да бъде показано при пациенти с диабет тип 1 с бъбречна недостатъчност. В дългосрочен план след комбинирана трансплантация (едновременно „излекуване“ на диабет и бъбречна недостатъчност) може да се приеме предимство за оцеляване. Въпреки това, комбинираната трансплантация обикновено се справя по-зле в началото от трансплантацията на единствен бъбрек поради оперативно-технически аспекти - повече усложнения поради по-обширната операция. Този недостатък трябва първо да се компенсира.

В този контекст е важен периодът, избран за наблюдение след трансплантацията. От данните, получени след еднократна трансплантация на панкреас, знаем, както вече беше описано, че сега нормализираната кръвна захар може да спре последващото увреждане на диабета и да обърне съществуващите промени. Тези ефекти обаче отнемат много време и обикновено не се очакват преди първите пет години след трансплантацията. Твърде краткият период на наблюдение след трансплантацията може да е причина, поради която не може да бъде открито явно предимство в сравнителните проучвания.

Наличните до момента проучвания споменават периоди на проследяване до девет години, но повечето от пациентите са наблюдавани за значително по-кратки периоди. Ако вземете предвид периода от поне пет години, който е необходим с нормалната кръвна захар, за да се обърнат промените в диабета, не е изненадващо, че „краткосрочните наблюдения“ не показват ясен ефект от комбинираната трансплантация.

Документ, публикуван наскоро от нас, взе предвид горепосочените критики. За нашето проучване използвахме „Collaborative Transplant Study Register“ (CTS), най-големият регистър за трансплантации в света (ръководен от Герхард Опелц, Катедра по имунология на трансплантациите в Университета в Хайделберг) и изследвахме пациенти с бъбрек (или от жив, или от починал Донор) или бъбрек, комбиниран с панкреас. Избрахме два периода: трансплантации от 1984 до 1990 г. с период на наблюдение от 18 години и трансплантации от 1991 до 2000 г. с период на наблюдение от десет години.

Понастоящем алтернативата на комбинираната трансплантация на бъбрек-панкреас е трансплантация на панкреас на бъбрек (панкреасът се трансплантира едва след като бъбрекът е трансплантиран; бъбрекът идва или от починал, или от жив донор) или Единична трансплантация на панкреас без трансплантация на бъбрек с остатъчна функция на собствените бъбреци все още запазена. Трансплантациите на панкреас до бъбрек и трансплантациите на единствен панкреас играят подчинена роля само в Европа.

Трансплантацията на островни клетки все още може да се спомене като бъдеща алтернатива. Дълго време се смяташе за чисто експериментална процедура. След публикуването на т. Нар. Протокол от Едмънтън обаче първоначално се вярва на пробив: Всички пациенти, участвали в пилотното проучване, са временно независими от инсулина.

За съжаление, резултатите не могат да бъдат потвърдени от по-големи проучвания (http://www.immunetolerance.org). Последните проучвания дори съобщават, че положителният ефект от контрола на кръвната захар, който може да бъде постигнат с трансплантация на островни клетки, се обръща, ако дори не се превърне в отрицателен, от имуносупресията и нейните странични ефекти. Следователно единствено заместване на функцията на островните клетки (или като трансплантация на панкреас или островни клетки) без придружаваща бъбречна трансплантация се разглежда само в изключителни случаи.

Целта на многобройните експерименти през последните години е да се даде възможност на бета-клетките (действителните клетки, произвеждащи инсулин в областта на островчетата) да бъдат заменени с помощта на ембрионални стволови клетки или възрастни клетки-предшественици. В идеалния случай тези клетки винаги трябва да са на разположение в големи количества и да произвеждат хормон в тялото на пациента в дългосрочен план, без имуносупресия. Резултатите от тази работа обаче бяха отрезвяващи. Когато се опитвате да разграничите ембрионалните стволови клетки в бета-подобни клетъчни типове, добивът е само под един до три процента. Но дори и да се постигне по-добър добив, много въпроси все още остават без отговор: Функционални ли са клетките и ако да, за колко време? Къде трябва да се имплантират клетките и под каква форма? И накрая, има етични възражения и опасения по отношение на използването на ембрионални стволови клетки поради опасенията за индукция на тумори.

Комбинираната трансплантация на бъбреци и панкреас се превърна в рутинна процедура в трансплантационната хирургия, която е свързана с все по-добри краткосрочни резултати. Новите хирургични техники, новите имуносупресивни лекарства и подобрените последващи грижи от специално обучени лекари значително подобриха трансплантацията и оцеляването на пациентите през първата година след комбинирана трансплантация на бъбрек и панкреас.

Въз основа на настоящите данни, комбинираната трансплантация на бъбреци и панкреас е очевидно за предпочитане пред трансплантацията на единствен бъбрек при пациенти със захарен диабет тип 1 и бъбречна недостатъчност - също поради значително намаленото време на изчакване, свързано с него: "Eurotransplant", със седалище в Лайден, Холандия и отговарящ за органно посредничество в европейските страни, предпочита да присъжда комбинирани органи като бъбреци и панкреас. Тук трябва да се отбележи, че в региона на Евротрансплантация е възможно да се докладват пациенти с диабет тип 1 и бъбречна недостатъчност за комбинирана трансплантация на бъбрек-панкреас, преди да започне процедура за бъбречна замяна (т.е. ако техните собствени бъбреци все още функционират правилно) Само трансплантация на бъбрек не е възможна. В идеалния случай тогава може да се извърши „превантивна трансплантация“, т.е. трансплантация преди да започне бъбречна заместителна терапия. По-трудно е, когато има подходящ жив донор за пациент с диабет тип 1 и напреднала бъбречна недостатъчност. Във всеки отделен случай трябва да се реши заедно с пациента коя стратегия е най-подходяща.

По наше мнение трансплантацията само на панкреас и трансплантацията на островни клетки, която все още дава незадоволителни резултати, понастоящем не се препоръчват като рутинни процедури при диабетици тип 1. Особено при пациенти, които не биха се нуждаели от имуносупресия, ако функцията на бъбреците все още е запазена, имуносупресията, която става необходима при трансплантацията, може да причини повече вреди, отколкото ползата, получена от нормализиране на кръвната захар.

Има надежда обаче, че в бъдеще ще станат достъпни методи, които ще позволят заместването на клетките, произвеждащи инсулин - без пациентите да се налага да страдат от негативните ефекти на дългосрочната имуносупресия.