Антивирусни средства и ваксини: актуализиране на пътищата за ограничаване на коронавируса

За три месеца се появиха много предложения за терапии и ваксини срещу новия коронавирус. Никога науката не е постигнала такъв напредък за толкова кратко време, за да спре епидемията.

Седмица след като Китай уведоми СЗО за първите случаи на тежка пневмония с неизвестен произход на 31 декември 2019 г., причинителят беше идентифициран: нов коронавирус, наречен SARS-CoV-2.

Познаването на биологията на вируса улеснява изграждането на терапевтични (антивирусни) и превантивни (ваксини) стратегии. Знаем, че неговият геном има 79% сходство с вируса SARS-CoV-1 (отговорен за ТОРС - тежък остър респираторен синдром), че ключът към навлизането на вируса в нашите клетки е протеин S и че свързването му преминава през ACE2 приемник.

S протеинът на SARS-CoV-2 има 76% сходство с този на вируса SARS-CoV-1, а афинитетът му към ACE2 рецептора е по-висок. Това може да обясни защо новият коронавирус е по-заразен и по-преносим от SARS-CoV-1. Попадането на вируса се улеснява и от протеаза, разположена в самата клетка, наречена TMPRSS211.

След като вирусът SARS-CoV-2 е вътре в клетката, той активира много от нейните гени. Сред най-важните са тези, които произвеждат РНК полимераза (RdRp), ензим, който репликира вирусния геном, и протеазите C3CLpro и PLpro, които участват в обработката на вирусни протеини. Тези гени са подобни на тези на SARS-Cov-1 съответно при 95, 95 и 83%.

Само за три месеца се появиха няколко предложения за терапия и ваксини за борба с този нов коронавирус. Никога науката не е стигала толкова далеч за толкова кратко време за борба с епидемия. Много от тези предложения идват от изследователски групи, които години наред са работили срещу други вируси, включително ТОРС и MERS (Близкия изток респираторен синдром). Всички тези натрупани знания направиха възможно напредването с безпрецедентна скорост.

Антивирусни терапии за лечение

Познаването в детайли на генома на вируса и как той се размножава в клетките ни позволява да предложим антивирусни средства, които го блокират и инхибират неговото размножаване.

Попречете навлизането на вируса

Хлорохинът се използва от години срещу малария. Известно е също, че това лекарство (широко разпространено и евтино) е мощно антивирусно средство, което блокира достъпа на вируса до клетките. Поради тази причина няколко изследователски групи се интересуват от неговата ефективност при намаляване на вирусното натоварване при пациенти с ТОРС-Cov-2.

Някои от вирусите, които са обвити в плик, като SARS-CoV-2, навлизат в клетката чрез ендоцитоза, образувайки малка везикула. Веднъж попаднал вътре, спадът на pH насърчава сливането на обвивката на вируса с везикуларната мембрана, която го съдържа, така че той да се освободи в цитоплазмата.

В случая на SARS-CoV-2 хлорохинът би предотвратил този спад на рН, което би възпрепятствало сливането на мембрани, за да се предотврати навлизането на вируса в клетъчната цитоплазма. Досега беше показано, че хидроксихлорохинът, по-малко токсично производно, инхибира репликацията на SARS-Cov-2 in vitro в клетъчни култури.

Това не е единственото разглеждано в момента предложение за предотвратяване на проникването на коронавирус в клетките. Барицитиниб, противовъзпалително лекарство, одобрено за лечение на ревматоиден артрит, може да инхибира ендоцитозата на вируса. Камостат мезилат, лекарство, одобрено в Япония за възпаление на панкреаса, инхибира TMPRSS2 клетъчната протеаза, необходима за навлизането на вируса. Доказано е, че това съединение блокира навлизането на вируса в белодробните клетки.

Инхибира вирусната РНК полимераза

Един от най-обещаващите антивирусни средства срещу SARS-Cov-2 е ремдезивир, нуклеотиден аналогов инхибитор на вирусна РНК полимераза, който предотвратява размножаването на вируса вътре в клетката.

По-рано ремдезивир е бил използван срещу SARS-Cov-1 и MERS-CoV и е тестван успешно по време на скорошни огнища на ебола, както и срещу други РНК вируси. Следователно това е широкоспектърен антивирусен препарат. Вече се провеждат поне дванадесет клинични изпитвания фаза II в Китай и Съединените щати, а друго проучване фаза III започна с 1000 пациенти в Азия.

Favipiravir е друг широкоспектърен вирусен инхибитор на РНК полимераза, за който са започнали клинични изпитвания: първоначалните резултати, включващи 340 китайски пациенти, са задоволителни. Това лекарство е одобрено като инхибитор на грипния вирус и е тествано срещу други РНК вируси.

Инхибират протеази

Предполага се, че комбинацията от ритонавир и лопинавир може да инхибира SARS-CoV-2 протеази. Тези съединения вече се използват за лечение на HIV инфекция.

Лопинавир е инхибитор на вирусната протеаза, която лесно се разгражда в кръвта на пациента. Ритонавир действа като защитник и предотвратява разграждането на лопинавир, поради което те се дават заедно.

За съжаление, наскоро публикувана статия показва след проучвания върху 199 пациенти, че тази комбинация ритонавир-лопинавир е неефективна срещу коронавируса.

Добрата новина обаче е, че се провеждат поне 27 клинични проучвания, разглеждащи различни комбинации от антивирусни лечения, като интерферон алфа-2b, рибавирин, метилпреднизолон и азвудин.

Тези лечения остават експериментални, но можем да се надяваме, че някои ще бъдат полезни за най-сериозните случаи.

Ваксини за бъдещето

Другата стратегия за контрол на вируса е чрез ваксини. Не забравяйте, че те са превантивни: те могат да ни предпазят от следващата вълна на вируса, ако той се върне. СЗО вече има списък с най-малко 41 кандидати.

Може би една от най-напредналите е тази, предложена от китайски екип, рекомбинантна ваксина, базирана на аденовирусен вектор, съдържащ S гена на SARS-CoV-2. Преди това е тестван при маймуни и е известно, че произвежда имунитет. Клинично изпитване фаза I, тестващо три различни дози, трябва да започне със 108 здрави доброволци на възраст от 18 до 60 години. Целта е да се осигури безопасността на ваксината (да се преценят възможните странични ефекти) и да се определи коя доза предизвиква най-силен отговор по отношение на производството на антитела.

Други предложения идват от CEPI, международна асоциация, в която публични, частни, граждански и благотворителни организации си сътрудничат, с цел разработване на ваксини срещу бъдещи епидемии. Понастоящем CEPI вече финансира осем проекта за ваксина срещу SARS-CoV-2, които включват рекомбинантни ваксини, протеинови ваксини и ваксини с нуклеинова киселина.

Рекомбинантна ваксина, използваща вируса на морбили като вектор (Institut Pasteur, Themis Bioscience и University of Pittsburgh)

Това е ваксина, базирана на атенюиран вирус на морбили. Това се използва като носител, в който е ген, кодиращ протеин на вируса SARS-CoV-2. Векторният вирус доставя SARS-CoV-2 антигена на имунната система, за да предизвика защитен отговор.

Този консорциум вече демонстрира своя опит в разработването на такива ваксини, насочени срещу MERS, ХИВ, жълта треска, вирус на Западен Нил, денга и други възникващи заболявания. Ваксината им е в предклинична фаза.

Рекомбинантна ваксина срещу вируса на грипа (Университет в Хонг Конг)

Също така е жива ваксина, която използва атенюиран грипен вирус като вектор, към който е премахнат гена на вирулентност NS1, за да стане невирулентен и е добавен ген за вируса SARS-Cov-2.

Този подход има няколко предимства: той може да се комбинира с всякакъв щам сезонен грип и по този начин да служи като противогрипна ваксина едновременно. Това може да се произведе бързо в същите производствени линии като противогрипните ваксини и може да се прилага като интраназална ваксина със спрей. В момента тази ваксина е в предклинична фаза.

Рекомбинантна ваксина, използваща оксфордския аденовирус на шимпанзе като вектор, ChAdOx1 (Институт Дженър, Университет в Оксфорд)

Този атенюиран вектор също е способен да транспортира ген, кодиращ коронавирусен антиген. В този случай рекомбинантният аденовирус съдържа гена S-гликопротеин на SARS-CoV-2. Тестван е върху доброволци с модели за MERS, грип, чикунгуня и други патогени като малария и туберкулоза.

Тази ваксина може да бъде направена в голям мащаб в клетъчни линии на птичи ембриони. Той е в предклинична фаза.

Ваксина на базата на рекомбинантни протеини, получени чрез нанотехнологии (Novavax)

Тази компания вече има ваксини във фаза III клинични изпитвания срещу други респираторни инфекции като грип за възрастни (Nano-Flu) и респираторен синцитиален вирус (RSV-F). Той също така произвежда ваксини срещу SARS-CoV и MERS-CoV.

Технологията му се основава на производството на рекомбинантни протеини, които се сглобяват в наночастици и се прилагат с патентован адювант, Matrix-M. Това съединение (смес от растителни сапонини, холестерол и фосфолипиди) е добре поносим имуноген, способен да стимулира мощен и дълготраен неспецифичен имунен отговор.

Рекомбинантна протеинова ваксина (University of Queensland)

Този подход включва създаване на химерни молекули, способни да поддържат оригиналната триизмерна структура на вирусния антиген. Те използват техника, наречена "молекулярна скоба", която прави възможно производството на ваксини с помощта на генома на вируса за рекордно време. Той е в предклинична фаза.

MRNA-1273 ваксина (Moderna)

Това е ваксина, която се състои от малък фрагмент от информационна РНК, съдържаща инструкциите, необходими за синтезиране на част от S протеина на SARS-Cov-2. Идеята е, че след като влезем в нашите клетки, те произвеждат вирусния протеин, който действа като антиген и стимулира организма да произвежда антитела. Той е в клиничната фаза и започнаха проучвания върху здрави доброволци.

Messenger РНК ваксина (CureVac)

Това е подобно предложение на предишното, основано на използването на рекомбинантни пратеници РНК молекули, които лесно се разпознават от клетъчната техника и произвеждат големи количества антигени. Те са опаковани в липидни наночастици или други вектори. В предклинична фаза.

ДНК INO-4800 ваксина (Inovio Pharmaceuticals)

Тази платформа произвежда синтетични ваксини въз основа на ДНК на коронавирусния повърхностен протеин S гена. Тази компания вече е разработила прототип срещу MERS-CoV (ваксина INO-4700), в момента в клинично изпитване фаза II.

Наскоро Inovio Pharmaceuticals публикува резултатите от фаза I на ваксината INO-4700: те доказват, че тя се понася добре и води до добър имунен отговор (което води до високи нива на антитела и добър клетъчен отговор. T, който се поддържа за поне 60 седмици след ваксинацията). В предклинична фаза.

Много други песни

Испанското предложение току-що получи изрично финансиране от правителството. Тази ваксина, предложена от групата на Luis Enjuanes и Isabel Sola, се състои от жива атенюирана ваксина, която би могла да бъде по-лесна за производство от други и много по-имуногенна, тоест с по-добра способност да стимулира имунната система.

Идеята е да се вземе РНК от коронавируса и да се транскрибира в ДНК, след което да се използва тази молекула, за да се получат невирулентни мутанти. С други думи, става дума за създаване на модифицирано копие на вируса, неспособно да предизвика болестта, но което все пак би могло да активира нашата имунна защита.

Към днешна дата не е одобрена антивирусна или ваксина срещу SARS-Cov-2. Всички тези предложения са в експериментална фаза. Някои няма да работят, но шансовете за успех са големи.

В допълнение, току-що е публикуван преглед на целия терапевтичен арсенал и ваксини в изследвания и разработки срещу други човешки коронавируси, като SARS-CoV и MERS-CoV.

Към днешна дата има повече от 2000 патента, свързани с тези два коронавируса. 80% от тях са свързани с терапевтични агенти, 35% с ваксини и 28% с диагностични техники (тъй като патентът може да обхваща няколко аспекта, нормално е общата сума да надвишава 100%). Този списък включва няколкостотин патента, свързани с антитела, цитокини, терапии с РНК интерференция и други интерферони, предназначени за борба с SARS-CoV-1 и MERS-CoV. В момента тези пътища са в етап на научноизследователска и развойна дейност, а някои биха могли да работят добре и срещу новия SARS-CoV-2.

Съществуват също десетки патенти за потенциални ваксини срещу ТОРС и MERS, от които можем да се възползваме за борба с ТОРС-CoV-2. Това са ваксини от всякакъв вид: инактивирани ваксини, живи атенюирани ваксини, ДНК и РНК ваксини, VLP (вирусоподобни частици) ваксини ... Огромното количество научно познание, което вече съществува, ще позволи да се ускорят клиничните и експериментални изпитвания, предназначени за борба този нов коронавирус.

Наука и солидарност

СЗО обяви голямо международно клинично изпитване, наречено „Солидарност“, чиято цел е да се проучи ефективно лечение на COVID-19. Към днешна дата Южна Африка, Аржентина, Бахрейн, Канада, Испания, Франция, Иран, Норвегия, Швейцария и Тайланд участват в този голям глобален проект за клинично изпитване и все повече и повече страни трябва да се присъединят.

Без съмнение е дошло времето за наука и солидарност.

Тази статия е преведена от испански от Nolwenn Jaumouillé.

Тази статия е препубликувана от The Conversation под лиценз Creative Commons. Прочетете оригиналната статия.